国浩律师事务所:药品行业监管、药品管理新规简析

来源 | 国浩律师事务所

作者 | 管建军 裴异凡

国浩律师事务所:药品行业监管、药品管理新规简析

无论万众瞩目的科创板亦或大变革后的香港交易所主板,创新药企都是受到优先关注和推荐的企业。《上海证券交易所科创板企业上市推荐指引》要求保荐机构优先推荐的企业中就包括了生物医药等高新技术产业和战略性新兴产业的科技创新企业;香港交易所新修改后的上市规则亦允许尚未盈利(未能通过主板财务资格测试)的生物科技公司上市,吸引了不少内地创新药企提交上市申请。2019年6月14日内地背景的创新药企翰森制药(内地公司名称豪森药业)首日登陆香港交易所股价便暴涨49%,市值1113亿港元,连同内地已上市的恒瑞制药(市值2710亿元人民币),其实控人身价超过王健林和刘銮雄家族。


从法律监管看,我国对药品的生产和销售主要实行准入管理、质量规范管理、注册管理和流通管理等方面的监管,整体监管环境日益严格。近年来,伴随着《中华人民共和国药品管理法》(以下简称“《药品管理法》”)、《药品注册管理办法》等法律法规进入修订模式[注1],这一行业的管理政策正在发生重大变化。

一、行业背景

1. 药品分类

《药品管理法》第一百条规定:“药品……包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。” 现行有效的《药品注册管理办法》未明确药品注册分类,《药品注册管理办法(2017年修订征求意见稿)》规定的药品包括化学药品、生物制品和中药、天然药物,其注册分类具体分为:

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药品根据专利权状态不同可以粗略地分为“创新药”或“新药”(业内也称原研药等)和“仿制药”两大类别。创新药指企业拥有自主专利权的药品,在专利保护期内只有持有专利权的企业或其受托企业有权生产;仿制药指与原版药在剂量、安全性、药效、作用和适用症等方面相同的药品,近似于原版药的复制品,在创新药的专利保护期届期后其他企业可以生产。开发创新药较生产仿制药而言技术难度更高、周期更长、成本更高,但相应地企业的销售回报和在上下游企业间的议价权也更高。

2. 研发-上市流程

在我国,药品从研发到上市销售的流程大体包括临床前研究、申请临床试验并取得临试批件、申请上市并取得国药批文、商业化生产、上市流通几个重要阶段。其中,在临床前研究阶段也可能涉及小批量的药品非商业化生产,即制药企业会对药品做小剂量的试验性生产和中试放大,但该等药品尚不能上市流通;临床试验阶段主要关注药品安全性和有效性,该阶段通常分为I、II、III、IV期。新药在批准上市之前,需要进行I、II、III期临床试验,而IV期临床试验通常在新药批准上市后进行。

3. 药品生产过程

药品生产过程中涉及几个关键的产品形态,即基础化学品、医药中间体、原料药和药品制剂。其中,基础化学品和医药中间体本身并不具有药品的特性,不属于药品而属于化工产品,受化学品(危险化学品)相关监管规制;原料药是药品中具备药性成分的产品形态,是合成药品的关键性中间产物,原料药经过精制、干燥和压片等流程(业内俗称“精烘包”)成为最终的药品制剂,原料药和药品制剂受到药品相关监管规制。

药品生产企业作为一个统称,实际单个药品生产企业可能只生产医药中间体和原料药,或是只生产药品制剂。

4. 上下游关系

对于处于药品生产中间环节的中间体和原料药生产企业而言,其上游主要为基础化学品和/或基础医药中间体的供应商,其下游主要为制剂生产厂商、制药公司。

5. 药品销售过程

药品销售和通常的贸易商品销售既相似又不同。相似体现在其销售路径即通常的直销或通过中间商经销。

药品销售相对特别的有两方面:其一,由于诸多大型制药公司均位于海外,因此国内多数药企会涉及产品出口销售。鉴于世界各地对于药品的监管具有很强的地域性特点,不熟悉当地审评审批流程和销售政策的中国药企往往需要通过境内或境外的中间商进行销售。其二,其较通常贸易商品的销售可能存在更多的销售回购和商业贿赂等情况,尤其是药品制剂的销售。

二、行业监管

我国药品行业的主要监管部门为国家市场监督管理总局下设的国家药品监督管理局和各地省级药品监督管理局,其中国家药品监督管理局统一管理药品注册评审和上市许可,省级药品监督管理局主要负责对药品生产条件、生产质量进行监管,药品经营销售行为的监管则主要由市县级市场监管部门负责。


我国对药品生产和销售主要实行如下几方面的监管:

1. 准入管理

其一是企业生产药品需要相应取得《药品生产企业许可证》证明其满足基本的生产条件。《药品管理法》第七条规定“开办药品生产企业,须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。无《药品生产许可证》的不得生产药品。”


特别地,根据《药品生产监督管理办法(2017修正)》,药品委托生产的委托方应当取得药品批文,受托方应当持有与相关药品生产条件相适应的质量规范认证证书(详见下文GMP认证部分),“委托生产药品的双方应当签署合同,内容应当包括双方的权利与义务,并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务,且应当符合国家有关药品管理的法律法规。”特殊类别的医药制品委托生产受到禁止或限制,“疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理总局规定的其他药品不得委托生产。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品的委托生产按照有关法律法规规定办理。”


其二是企业批发或零售药品需要相应取得《药品经营企业许可证》证明其满足基本销售条件。《药品管理法》第十四条规定“开办药品批发企业,须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品经营许可证》;开办药品零售企业,须经企业所在地县级以上地方药品监督管理部门批准并发给《药品经营许可证》。无《药品经营许可证》的,不得经营药品。”

2. 质量规范管理

(1) GMP认证

生产环节的质量规范监管方面,根据相关规定和下游企业的要求,具体生产某种药品的车间需要符合该类药品生产的规范性要求并取得生产质量认证,即《药品GMP证书》。《药品管理法》第九条第一款规定“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证;对认证合格的,发给认证证书。”《药品生产质量管理规范》及其附录明确了生化药品、无菌药品、原料药、血液制品和制剂、中药饮片、放射性药品等类别药品生产企业所应配备的人员、厂房、设施和设备条件等的具体要求。

(2) GSP认证

销售环节的质量监管方面,具体经营某种药品的企业需要符合药品经营管理规范并取得经营质量认证,即《药品GSP证书》。《药品管理法》第十六条第一款规定“药品经营企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品经营质量管理规范》经营药品。药品监督管理部门按照规定对药品经营企业是否符合《药品经营质量管理规范》的要求进行认证;对认证合格的,发给认证证书。”《药品经营质量管理规范》对药品经营企业在药品采购、储存、销售、运输等环节的质量控制措施作出了具体要求。《药品流通监督管理办法》对药品生产、经营企业购销药品,医疗机构购进、储存药品进行了规范性规定。

3. 注册管理

流向市场的药品,其原料药和制剂均须经过审评审批并取得国药准字批文。

2005至2007年,原国家食品药品监督管理局颁布了《药品注册管理办法》及其修订稿,根据现行有效的2007年版本,“药品注册,是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请,依照法定程序,对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查,并决定是否同意其申请的审批过程。国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作,负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。”

2017年10月,原国家食品药品监督管理总局办公厅就《药品注册管理办法(修订稿)》公开征求意见,该征求意见稿将药品注册申请分为如下四类(不同注册类别的药品的申报资料和注册程序不同):

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4. 流通管理

除上述方面的监管以外,在药品的流通环节,我国还实行如下几项重要制度:

(1) 处方药和非处方药分类管理制度

《处方药与非处方药分类管理办法》(试行)规定,“药品根据药品品种、规格、适应症、剂量及给药途径不同,对药品分别按处方药与非处方药进行管理。处方药必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用;非处方药不需要凭执业医师或执业助理医师处方即可自行判断、购买和使用。”

(2) 药品定价制度

《药品管理法》规定,“依法实行市场调节价的药品,药品的生产企业、经营企业和医疗机构应当按照公平、合理和诚实信用、质价相符的原则制定价格,为用药者提供价格合理的药品。”

《推进药品价格改革的意见》规定,除麻醉药品和第一类精神药品外,取消药品政府定价,完善药品采购机制,发挥医保控费作用,药品实际交易价格主要由市场竞争形成。其中:

• 医保基金支付的药品,由医保部门会同有关部门拟定医保药品支付标准制定的程序、依据、方法等规则

• 专利药品、独家生产药品,公开透明、多方参与谈判形成价格

• 医保目录外的血液制品、国家统一采购的预防免疫药品、国家免费艾滋病抗病毒治疗药品和避孕药具,通过招标采购或谈判形成价格

• 麻醉药品和第一类精神药品,仍暂时实行最高出厂价格和最高零售价格管理

• 其他药品,由生产经营者依据生产经营成本和市场供求情况,自主制定价格

(3) 药品集中招标采购制度

《关于印发医疗机构药品集中采购工作规范的通知》规定,“县级及县级以上人民政府、国有企业(含国有控股企业)等举办的非营利性医疗机构必须参加医疗机构药品集中采购工作。鼓励其他医疗机构参加药品集中采购活动。”

(4) “两票制”

为深化医药卫生体制改革、促进医药产业健康发展,规范药品流通秩序、压缩流通环节、降低虚高药价,《关于在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见(试行)》要求在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”。

根据该文件,“两票制”指药品生产企业到流通企业开一次发票,流通企业到医疗机构开一次发票。制度实施范围主要为公立医疗机构药品采购,鼓励在其他医疗机构药品采购中推行;综合医改试点省(区、市)和公立医院改革试点城市要率先推行,鼓励其他地区执行。

5. 中间体的监管

实践中诸多原料药和制剂生产、销售企业的业务经营亦涉及中间体(包括医药中间体和农药中间体)的研发、生产和销售。如“一、行业背景”部分所述,基础化学品和中间体本身并不具有药品的特性,不属于药品而属于化工产品,受化学品(危险化学品)相关监管规制。


《危险化学品安全管理条例(2013修订)》规定的危险化学品主要指“具有毒害、腐蚀、爆炸、燃烧、助燃等性质,对人体、设施、环境具有危害的剧毒化学品和其他化学品。”根据该条例,企业应根据自身业务开展情况办理危险化学品安全生产许可证、危险化学品安全使用许可证及/或危险化学品经营许可证,并“凭相应的许可证件购买剧毒化学品、易制爆危险化学品。”此外,危险化学品销售、购买后应及时至公安系统备案,“剧毒化学品、易制爆危险化学品的销售企业、购买单位应当在销售、购买后5日内,将所销售、购买的剧毒化学品、易制爆危险化学品的品种、数量以及流向信息报所在地县级人民政府公安机关备案,并输入计算机系统。”

三、药品管理新规要点简析

1. 取消单独的GMP、GSP认证

现行《药品管理法(2015年修订)》明确规定药品生产企业和药品经营企业应办理GMP认证、GSP认证。而《药品管理法》几次修正草案稿和2019年4月进一步修改后公布的《药品管理法(修订草案)》(“《药品管理法2019修订草案》”)均未在药品生产和经营章节提到GMP、GSP规范(删去了原先的认证规定),仅在“监督管理”章节提出药监部门应对上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和研究与临床试验机构实施GMP、GSP、GLP和GCP规范等情况进行检查,监督其持续符合要求。


目前阶段,我国部分地区已配合上述草案的精神对地区GMP、GSP管理方式进行调整。例如,上海市食品药品监督管理局发布了《关于深化“放管服”改革优化行政审批的实施意见》,该意见及附件明确规定,“根据国家统一部署,将药品GMP认证、药品GSP认证分别与药品生产许可和药品经营许可合并。”又如,据笔者了解浙江省食品药品监督管理局现已暂停核发新办药品GMP认证,暂改为生产企业取得药品批准文号后办理登记备案。

2. 建立上市许可持有人制度(“MAH制度”)

“上市许可持有人制度”(Marketing Authorization Holder,MAH),通常指拥有药品技术的研发机构、科研人员、生产企业等主体,通过提出药品上市许可申请并获得上市许可批件,并对药品的质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。根据自身状况,上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体,也可以是两个相互独立的主体。上市许可持有人可自行生产,也可委托其他有资质的生产企业生产。


现行《药品注册管理办法》将上市许可和生产许可相关联,药品批准文号通常只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业,而研发机构、科研人员等则很难具备独立获取药品上市许可的资质。上市许可持有人制度与现行药品注册许可制度的最大区别不仅在于获得药品批准文件的主体由药品生产企业扩大到了药品研发机构、科研人员,而且对药品质量自始至终负责的主体也更为明确。2015年第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10省(市)开展药品上市许可持有人制度试点,2016年6月6日,《药品上市许可持有人制度试点方案》正式出台。而《药品注册管理办法》2017年征求意见稿在规定MAH制度的同时,亦将境内申请人的定义明确为涵盖“药品生产企业或研发机构”,以与MAH制度安排相匹配。《药品管理法2019修订草案》重点从法律层面确定实施上市许可人制度,细化明确了药品上市许可持有人在药品生命周期各个环节的责任,包括流通经营和使用环节的第一责任,主动收集、跟踪分析和报告药品不良反应信息,对已识别风险及时采取风险控制措施等责任。

3. 简化药品审评审批流程

《药品注册管理办法》2017年征求意见稿规定“原料药、药用辅料和包装材料不单独进行上市许可,应与相应制剂上市许可一并审评审批。尚未与制剂进行关联的,可在相关平台先期信息登记。”


2017年10月中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》要求加快药品上市审评审批,“实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批,不再发放原料药批准文号,经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示,供相关企业选择。药品上市许可持有人对生产制剂所选用的原料药、药用辅料和包装材料的质量负责。”


2017年11月国家食品药品监督管理总局相应发布的《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》规定“自本公告发布之日起,各级食品药品监督管理部门不再单独受理原料药、药用辅料和药包材注册申请,国家食品药品监督管理总局药品审评中心建立原料药、药用辅料和药包材登记平台(以下简称为“登记平台”)与数据库,有关企业或者单位可通过登记平台按本公告要求提交原料药、药用辅料和药包材登记资料,获得原料药、药用辅料和药包材登记号,待关联药品制剂提出注册申请后一并审评。”


结合上述MAH制度和关联审批制度的设立,以及实践中笔者进一步向相关主管部门了解的情况,在关联审批制度下,对原料药生产企业而言,其可将已取得原料药批准文号的原料药品销售至制剂生产厂商,制剂生产厂商并应于登记平台进行登记。对于未取得原料药批准文号的原料药品,不再要求其单独办理药品批准文号,而是待其关联药品制剂完成审评审批后统一发放原料药及制剂的批准文号。鉴于在制剂生产厂商就相关联药品制剂取得批准文号之前,该类新制原料药的安全性、稳定性和有效性尚未经过检验,原料药生产企业仅可将原料药向关联药品制剂的生产厂商进行供应,用以进行药厂内部评审、临床试验及办理国家药监局审评审批,尚不能投入商业化生产,原料药生产企业并须至登记平台进行登记。


对下游制剂生产厂商而言,因其作为上市许可持有人,须对药品(包括相关原料药、药用辅料和包装材料)的质量承担最终责任,其须更为谨慎地选择上游供应商。关联审批制度的建立或将推动制药板块上下游间的格局调整,下游企业可考虑通过并购重组的方式向上游布局,以便在新规环境下进一步控制自身风险和成本。

注释:

[1] 2017年10月23日,《〈药品管理法〉修正案(草案征求意见稿)》发布。2018年10月26日经十三届全国人大常委会第六次会议审议表决,《药品管理法》修正案未通过。2018年11月1日,中国人大网公布《药品管理法(修正草案)》全文,并于11月1日至12月1日征求各界意见。2019年4月23日,经十三届全国人大常委会第十次会议审议,《药品管理法》修订草案再次未能通过。2019年4月26日,中国人大网再次就修改后的“药品管理法(修订草案)”征求意见,征求意见日期为2019年4月26日至5月25日。

作者简介

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管建军

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